Chapitre 5
Concentrés pour les troubles de l’hémostase et l’angiœdème héréditaire
REMARQUE : Les produits cités dans le présent chapitre correspondent aux produits offerts au moment de la publication. Cette liste est néanmoins sujette à des révisions régulières et peut être mise à jour si des changements sont requis. Par ailleurs, elle est régulièrement actualisée dans le document Information sur les protéines plasmatiques et produits connexes [accessible sous la rubrique « PPRP dosage, manufacturer and customer information (disponible en anglais seulement) »].
Contexte : Concentrés recombinants ou dérivés du plasma
Dans ce chapitre, vous trouverez des renseignements détaillés sur les concentrés destinés au traitement des troubles de l’hémostase et de l’angiœdème héréditaire au Canada. Les concentrés de facteurs de coagulation sont des traitements hautement efficaces pour les patients souffrant d’un trouble de l’hémostase dû à l’absence ou au dysfonctionnement de certains facteurs de coagulation. Ces produits sont préparés à partir du plasma mélangé de plusieurs donneurs (dérivés du plasma) ou au moyen d’un processus biotechnologique (recombinants). Il existe également des concentrés de protéines plasmatiques pour le traitement des troubles thrombotiques et de l’angiœdème héréditaire.
Pour les patients canadiens, les concentrés de facteurs de coagulation dont la commercialisation est autorisée ou non autorisée par Santé Canada sont répertoriés au tableau 1a. Il est possible d’obtenir les produits non autorisés par l’entremise du Programme d’accès spécial (PAS) de Santé Canada, de même que certains produits autorisés dont la distribution n’a pas encore été approuvée par Santé Canada (voir la remarque relative au tableau 1a). De plus, un anticorps monoclonal bispécifique, appelé émicizumab, qui reproduit la fonction du facteur VIII est désormais disponible au Canada. L’émicizumab est indiqué en prophylaxie de routine pour les patients atteints d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) présentant ou non des inhibiteurs du facteur VIII (anticorps anti-facteur VIII) afin d’éviter la survenue d’épisodes hémorragiques ou d’en réduire la fréquence (tableau 1b).
Concentrés dérivés du plasma
La majorité des concentrés de facteurs de coagulation sont fabriqués à partir du plasma mélangé de plusieurs donneurs.
Concentrés recombinants
Les concentrés de facteurs de coagulation recombinants sont issus de la biotechnologie. Ces produits recombinants sont exprimés dans des lignées cellulaires cultivées dans lesquelles on a introduit, par transfection, des vecteurs porteurs du gène des facteurs de coagulation en question. La protéine des facteurs de coagulation sécrétée dans le milieu de culture est purifiée, puis préparée à des fins thérapeutiques. Les tableaux 2 et 3 fournissent de l’information sur les lignées cellulaires et les protéines humaines ou animales utilisées pendant le processus de fabrication ou de formulation des produits recombinants ainsi que les précautions à prendre en cas d’allergie pour chaque produit recombinant.
Concentrés de facteurs de coagulation offerts au Canada
Les concentrés de facteurs de coagulation offerts au Canada sont présentés dans le tableau 1a. Ce tableau repose sur l’information connue à l’heure de la publication; cependant ces renseignements changent au fil du temps et sont donc régulièrement mis à jour. Veuillez consulter le document Information sur les protéines plasmatiques et produits connexes (accessible sous la rubrique « PPRP dosage, manufacturer and customer information ») pour les dernières mises à jour. Il convient de noter que certains produits autorisés par Santé Canada peuvent ne pas figurer dans la liste des produits offerts par la Société canadienne du sang et/ou Héma-Québec.
Les données pharmacocinétiques (RIV, t1/2) peuvent être arrondies ou généralisées; consultez les monographies des produits pour des informations plus précises.
Tableau 1a : Concentrés de facteurs de coagulation destinés au traitement des troubles de l’hémostase et de l’angiœdème héréditaire
Remarque : Certains produits autorisés par Santé Canada peuvent ne pas figurer sur la liste des produits offerts par la Société canadienne du sang et/ou Héma-Québec. SCS = produit offert par la Société canadienne du sang, HQ = produit offert par Héma-Québec, ND = produit non disponible; autorisé au Canada, mais non distribué par la Société canadienne du sang ou Héma-Québec, PAS = produit actuellement non autorisé, mais utilisé au Canada par l’entremise du Programme d’accès spécial de Santé Canada. | |||||||||
No. | Concentré de facteurs de coagulation | Fabricant | Processus d’inactivation virale ou de séparation particulier* | Activité spécifique maximale (UI/mg de protéine) | Température de conservation (°C)/TA maximale (°C) x (nbre de mois de conservation)‡ | Récupération moyenne in vivo (RIV) (UI/dl par UI/kg perfusée) |
T1/2 moyenne (h) | Test¥ (pour certains produits) | Remarques |
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Facteur VIII recombinant (rFVIII), d’origine humaine — demi-vie normale | |||||||||
1 | Kovaltry SCS | Bayer Inc. |
Solvant-détergent/nanofiltration |
~4 000 | 2-8 °C/25 (12) | 2 | 13,8 | Test standard de coagulation basé sur le temps de prothrombine partielle activée | rFVIII de pleine longueur, exempt de FvW |
2 | Xyntha® SCS | Pfizer Canada Inc. | Solvant-détergent/nanofiltration | 5 500–9 900 | 2-8 °C/25 (3) | 2,11 | 14,8 | Test standard de coagulation basé sur le temps de prothrombine partielle activée | FVIII avec suppression du domaine B, exempt de FvW |
3 | Advate ND | Takeda | Solvant-détergent | 4 000-10 000 | 2-8 °C/30 (6) | 2,40 | 11,98 | Test standard de coagulation basé sur le temps de prothrombine partielle activée | FVIII de pleine longueur, exempt de FvW |
4 | Nuwiq® HQ | Octapharma | Solvant-détergent/nanofiltration | 8 124 |
2-8 °C/25 (1) |
2,14 |
17,1 (âge ≥ 12 ans) 12,5 (âge < 12 ans) |
Test standard de coagulation basé sur le temps de prothrombine partielle activée | Dépourvu du domaine B, exempt de FvW |
5 | Zonovate® SCS HQ | Novo Nordisk | Solvant-détergent/nanofiltration | 8 300 | 2-8 °C/30 (12) |
1,9 (âge ≥ 12 ans) 2,0 (âge : 6-11 ans) 1,8 (âge < 6 ans) |
10,69 (âge ≥ 12 ans) 8,92 (âge : 6-11 ans) 7,65 (âge < 6 ans) |
Test standard de coagulation basé sur le temps de prothrombine partielle activée | Dépourvu du domaine B, exempt de FvW |
Facteur VIII (FVIII), dérivé du plasma — demi-vie normale | |||||||||
6 | Koate®-DVIPAS | Grifols |
Solvant-détergent/ Stérilisation à la chaleur sèche |
9-22 | 2-8 °C/25 (6) | 2,0 | 16,12 | Test standard de coagulation basé sur le temps de prothrombine partielle activée | FVIII dérivé du plasma de pleine longueur, présence de FvW (rapport FvW:FVIII de 1,17:1), formulé avec de l’albumine |
Facteur VIII recombinant — demi-vie prolongée | |||||||||
7 | Adynovate® SCS | Takeda | Solvant-détergent | Données non disponibles | 2-8 °C/30 (3) |
2,66 (âge ≥ 18 ans) 2,12 (âge : 12-17 ans) |
14,69 (âge ≥ 18 ans) 13,43 (âge : 12-17 ans) |
Méthode de dosage chromogénique ou en un temps (pas de préférence en matière de réactifs) | FVIII recombinant conjugué à 20 kDa de polyéthylène glycol (rFVIII pegylé), exempt de FvW |
8 | JiviTM SCS | Bayer Inc. |
Solvant-détergent/nanofiltration |
~10 000 |
2-8 °C/25 (6) /30 (3) |
Méthode chromogénique : 2 623 Méthode en un temps : 2 830 |
~ 17,6 h (âge ≥ 12 ans) | Méthode de dosage chromogénique ou en un temps (préférence en matière de réactifs : SynthASil [Instrumentation Lab]; Pathrombin [Siemens]) |
rFVIII dépourvu du domaine B, conjugué à 60 kDa de polyéthylène glycol (rFVIII pegylé), exempt de FvW |
9 | Eloctate® SCS | Bioverativ/ Sanofi | Solvant-détergent/nanofiltration | 4 000-10 000 |
2-8 °C/30 (6) |
2,24 |
19 | Test standard de coagulation basé sur le temps de prothrombine partielle activée | Protéine de fusion recombinante (FVIII dépourvu du domaine B et fragment Fc dimérique de l’IgG1 humaine), exempt de FvW |
10 | Esperoct® SCS | Novo Nordisk | Nanofiltration | ~10 000 |
2-8 °C/24 (6) 2-8 °C/30 (3) |
Test chromogénique : 2,3 |
19,9 (âge ≥ 18 ans) 15,8 (âge : 12-18 ans) 14,2 (âge 6-12 ans) 13,6 (âge < 6 ans) |
Méthode de dosage chromogénique ou en un temps (il convient d’éviter les réactifs à base de silice pour le temps de prothrombine partielle activée – en effet, certains peuvent sous-estimer jusqu’à 50 % le taux de FVIII) |
rFVIII à domaine B tronqué (21 résidus d’acide aminé), conjugué à 40 kDa de polyéthylène glycol (rFVIII pegylé), exempt de VWF |
Concentré de facteur VIII/FvW (FVIII-FvW) dérivé du plasma (autorisé pour la maladie de von Willebrand et pour l’hémophilie A) | |||||||||
11 | Humate-P® SCS HQ | CSL Behring | Pasteurisation |
FVIII : 1,3-2,6 FvW:CoR : 3,3-6,6 |
2-25 °C |
FVIII : 2,0 FvW:CoR : 2,4 |
FVIII : 12,2 FvW:CoR : 11 |
Activité du FvW/antigène; FVIII par test standard de coagulation utilisant le temps de prothrombine partielle activée | Rapport FvW:FVIII : 2,4:1 |
12 | wilate® SCS | Octapharma | Solvant-détergent/Stérilisation à la chaleur sèche |
≥ 60 UI FvW:CoR ≥ 60 UI FVIII |
2-8 °C/25 (6) | FVIII : 2,04 | FVIII : 15 | Activité du FvW/antigène; taux de FVIII par épreuve standard de coagulation basée sur l’aPTT | Rapport FvW:FVIII : 1:1 |
Concentré de facteur von Willebrand, recombinant (rFvW) | |||||||||
13 | Vonvendi® ND | Takeda | Solvant-détergent | 110-150 FvW:CoR | 2-30 °C | 1,5 | 19,1-22,6 | Activité du FvW/antigène; taux de FVIII par test standard de coagulation basé sur le temps de prothrombine partielle activée |
rFvW exempt de FVIII 0,7–1,4 UI FvW:CoR/UI FvW:Ag |
Facteur VIII recombinant d’origine porcine (rFVIIIp) | |||||||||
14 | Obizur® SCS HQ | Takeda | Solvant-détergent/nanofiltration | 11 000–18 000 | 2-8 °C | Études pharmacocinétiques pas encore réalisées (pour l’hémophilie A acquise) | Études pharmacocinétiques pas encore réalisées (pour l’hémophilie A acquise) | Test standard de coagulation basé sur le temps de prothrombine partielle activée |
FVIII recombinant d’origine porcine, exempt de FvW |
Facteur IX recombinant (rFIX) — demi-vie normale | |||||||||
15 | BeneFIX® SCS | Pfizer Canada Inc. | Nanofiltration | ≥ 200 | 2-8 °C/25 (6) |
0,8 (âge > 15 ans); 0,7 (âge £ 15 ans) |
18,8 | Test standard de coagulation basé sur le temps de prothrombine partielle activée | |
16 | Rixubis® HQ | Takeda | Solvant-détergent/nanofiltration | ≥ 200 | 2-30 °C | 0,67 | 26,7 | Test standard de coagulation basé sur le temps de prothrombine partielle activée | |
Facteur IX de haute pureté, dérivé du plasma — demi-vie normale | |||||||||
17 | Immunine® VH(hép)SCS HQ | Takeda | Traitement à la vapeur | 100 ± 50 | 2-8 °C/25 (3) |
1,11 (âge > 15 ans); 0,91 (âge £ 15 ans) |
17 | Test standard de coagulation basé sur le temps de prothrombine partielle activée |
Contient une quantité trace d’héparine |
Facteur IX recombinant — demi-vie prolongée | |||||||||
18 |
Alprolix®SCS |
Bioverativ | Nanofiltration |
45–63 |
2-8 °C/30 (6) |
0,92 | 82,1 | Test standard de coagulation basé sur le temps de prothrombine partielle activée |
Protéine de fusion recombinante de FIX et fragment Fc dimérique de l’IgG1 humaine (rFIXFc) |
19 | REBINYN® SCS | Novo Nordisk | Nanofiltration | 152 | 2-8 °C/30 (6) |
1,9 (âge ≥ 18 ans) 1,8 (âge : 13-17 ans) |
115 (âge ≥ 18 ans) 103 (âge : 13-17 ans) |
Méthode de dosage chromogénique ou en un temps (préférence en matière de réactifs : SynthAFax [Instrumentation Lab]; STA-Cephascreen [Diagnostica Stago]) | FIX recombinant conjugué à 40 kDa de polyéthylène glycol (rFIX pégylé) |
20 | Idelvion® ND | CSL Behring | Solvant/détergent/nanofiltration | ≥ 53 |
2-25 °C |
1,3 (âge ≥ 12 ans) 1,0 (âge < 12 ans) |
104,2 (âge ≥ 18 ans) 87,3 (âge : 12-18 ans) 91,0 (âge : 1-12 ans) |
Test de coagulation en un temps (NOTE : l’utilisation de réactifs à base de kaolin pour le temps de prothrombine partielle activée ou du réactif Actin FS est susceptible d’entraîner une sous-estimation de l’activité de FIX) | Protéine de fusion recombinante de FIX et albumine |
Concentré de complexe prothrombique dérivé du plasma (CCP dérivé du plasma) | |||||||||
21 | Beriplex® P/N(hép)SCS HQ | CSL Behring | Pasteurisation/nanofiltration | Données non disponibles | 2-25 °C |
FVII : 2,47 FIX : 1,64 |
FVII : 4 FIX : 17 |
Tests standard de coagulation basés sur le temps de prothrombine/le temps de prothrombine partielle activée | Ajout d’héparine et de protéines C et S |
22 | Octaplex® (hép)SCS | Octapharma | Solvant-détergent/nanofiltration | FIX: ≥ 0,6 | 2-25 °C |
FVII: 0,84–1,24 FIX: 0,8–1,42 |
FVII: 5,4–8,3 FIX: 28,7–49,1 |
Tests standard de coagulation basés sur le temps de prothrombine/le temps de prothrombine partielle activée | Ajout d’héparine et de protéines C et S |
Concentré de complexe prothrombique activé (CCPa) dérivé du plasma | |||||||||
23 | FEIBANF SCS HQ | Takeda | Traitement à la vapeur/nanofiltration | 0,75–2,5 | 2-25 °C | Données non disponibles | 6–12 | Tests standard de coagulation basés sur le temps de prothrombine/le temps de prothrombine partielle activée |
Pas d’ajout d’héparine; rapport relativement équilibré de FII, FVII, FIX et FX; activité du FVII entre 89 et 98 % attribuée à l’activité du FVIIa |
Fibrinogène dérivé du plasma | |||||||||
24 |
RiaSTAP® SCS HQ |
CSL Behring | Pasteurisation | 0,68 mg/mg‡ | 2-25 °C | 0,017 (g/l perfusé par mg/kg de masse corporelle) | 77,1 | Test standard par méthode coagulante | Entre 400 et 700 mg d’albumine humaine par gramme de concentré |
25 | Fibryga® SCS | Octapharma | Solvant-détergent/nanofiltration (20 nm) |
98 ± 0,7 % (protéine coagulable totale) 1 |
2-25 °C | 0,018 (g/l perfusé par mg/kg de masse corporelle) | 75,9 | Test standard par méthode coagulante |
500 mg de glycine par gramme de concentré Absence d’ajout d’albumine humaine |
Facteur VII (FVII) dérivé du plasma | |||||||||
26 | Factor VII (hép)PAS | Takeda | Traitement à la vapeur/nanofiltration | ≥ 2 | 2-8 °C | 1,2-2,0 | 3–5 | Test standard de coagulation basé sur le temps de prothrombine |
Ajout d’héparine |
Facteur VIIa recombinant (rFVIIa) | |||||||||
27 | NiaStase RT® SCS HQ | Novo Nordisk | Détergent | 50 000 | 2–25 | 45,6 % / 43,5 % (selon l’absence ou la présence de saignement) | 2,9 / 2,3 (selon l’absence ou la présence de saignement) | Test standard de coagulation basé sur le temps de prothrombine | |
Facteur X (FX) dérivé du plasma | |||||||||
28 | Factor X P Behring(hép) PAS | CSL Behring | Pasteurisation |
FX : 4-60 FIX : 3-38 |
2-8 °C/24 |
FX : 1–2 FIX : 1,08 (écart-type : 0,30) |
FX : 24-40 h FIX : 22 h |
Test standard de coagulation basé sur le temps de prothrombine | Absence d’ajout de FII, et FVII, d’héparine et d’AT |
Facteur XI (FXI) dérivé du plasma | |||||||||
29 | Factor XI(hép) PAS | Bio Products Laboratory (Royaume-Uni) | Stérilisation à la chaleur sèche | 35 | 2-8 °C ou 2-25 °C (en fonction du numéro de lot) | 2.4 | 48 | Test standard de coagulation basé sur le temps de prothrombine partielle activée | Ajout d’héparine et d’AT |
Facteur XIII recombinant (rFXIII) | |||||||||
30 | Tretten® SCS | Novo Nordisk | Sans objet | 116–223 | 2-8 °C | 1,7 | (11,5 j) |
Test de solubilité du caillot pour dépistage d’un déficit grave. Tests spécialisés (p. ex. chromogéniques) pour le niveau d’activité du FXIII |
Contient seulement la sous-unité FXIII-A, non recommandé en cas de déficit en sous-unité FXIII-B |
Facteur XIII (FXIII) dérivé du plasma | |||||||||
31 |
Corifact®SCS HQ |
CSL Behring | Pasteurisation/nanofiltration | 5,7–8,9 | 2-8 °C | 1,66 | (6,6 j) |
Test de solubilité du caillot pour dépistage d’un déficit grave. Tests spécialisés (p. ex. chromogéniques) pour le niveau d’activité du FXIII. |
Contient à la fois les sous-unités FXIII-A et FXIII-B |
Antithrombine dérivée du plasma | |||||||||
32 | Antithrombin III NF®(hép) SCS HQ | Takeda | Traitement à la vapeur/nanofiltration | 1–2,5 | 2-8 °C | ~2 | (2,5 j) | Tests spécialisés pour les niveaux d’activité et d’antigène de l’antithrombine | Ajout d’héparine |
Protéine C dérivée du plasma | |||||||||
33 | CeprotinPAS | Takeda | Pasteurisation/détergent | Données non disponibles | 2-8 °C | 1,42 | 9,9 | Tests spécialisés pour les niveaux d’activité et d’antigène de la protéine C | Ajout d’albumine humaine |
Inhibiteur de la C1 estérase dérivé du plasma pour l’angiœdème héréditaire | |||||||||
34 | Berinert® SCS HQ | CSL Behring |
Pasteurisation/nanofiltration |
Données non disponibles | 2-30 °C | Données non disponibles | 87,7–91,4 | Tests spécialisés pour les niveaux d’activité et d’antigène de l’inhibiteur de la C1 estérase | |
35 | CINRYZE® SCS | Takeda |
Pasteurisation/nanofiltration |
4,0–9,0 UI/mg de protéines | 2-25 °C | Données non disponibles | 56 | Tests spécialisés pour les niveaux d’activité et d’antigène de l’inhibiteur de la C1 estérase | |
36 | HAEGARDATM SCS HQ | CSL-Behring |
Pasteurisation/nanofiltration |
Données non disponibles | 2-30 °C | Données non disponibles | Valeur médiane (2,9 j/69 h) (IC à 95 % : 1 j, 10,4 j) | Tests spécialisés pour les niveaux d’activité et d’antigène de l’inhibiteur de la C1 estérase | Pour les injections sous-cutanées en prophylaxie (non autorisé pour le traitement aigu) |
Abréviations : RIV = récupération in vivo; r = recombinant; CoR = cofacteurs de la ristocétine; TA = température ambiante; FvW = facteur de von Willebrand; t½ = demi-vie; h = heure(s); j = jour(s) * Réalisation d’un processus d’inactivation virale ou de séparation particulier en plus des étapes de fractionnement chromatographique ou de purification généralement utilisées dans le processus de fabrication, qui permettent d’enlever les particules de virus. ‡La période de conservation maximale à température ambiante (habituellement ≤ 25 °C ou ≤ 30 °C) est indiquée en mois, uniquement si le concentré doit être réfrigéré (de 2 à 8 °C). Les fabricants recommandent de ne pas remettre au froid le produit après qu’il a été stocké à température ambiante et d’indiquer, sur la boîte, la date à laquelle il a été retiré du réfrigérateur. ¥Tests : pour les concentrés de facteurs de coagulation, sauf indication contraire dans la colonne Remarques, les tests de coagulation en un temps sont adéquats tels qu’ils sont généralement utilisés au Canada. Pour certains produits glycopégylés, il est préférable d’effectuer les tests en un temps avec les réactifs indiqués; sinon, les tests chromogéniques doivent être utilisés. (hép) Contient de l’héparine : contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents de thrombopénie induite par l’héparine. |
Commandes
Produits autorisés : Société canadienne du sang ou Héma-Québec.
Produits non autorisés et certains produits autorisés dont Santé Canada n’a pas encore approuvé la commercialisation : Programme d’accès spécial de Santé Canada (PAS). Les heures d’ouverture normales sont de 8 h 30 à 16 h 30 (HNE), du lundi au vendredi. Toutes les demandes sont à envoyer par fax au 613-941-3194. Pour les demandes urgentes ou en dehors des heures d’ouverture qui nécessitent une attention immédiate, veuillez communiquer ensuite avec le PAS au 613-941-2108 (numéro joignable 24 heures sur 24, 7 jours sur 7).
Notes sur les concentrés de facteurs de coagulation
La récupération in vivo ou RIV (activité mesurée en UI/dl récupérées dans la circulation après perfusion de 1 UI/kg) et la demi-vie (T½) ont été établies chez les patients présentant un déficit congénital grave (et non chez les patients dont le déficit est acquis). Pour l’antithrombine et la protéine C, on s’attend à ce que la récupération et la demi-vie soient plus faibles au cours d’une réaction thrombotique aiguë. Voir figure 1 pour les remarques relatives à la posologie.
La récupération et la demi-vie présentées ici ne sont fournies qu’à titre indicatif; ces deux paramètres peuvent différer d’un patient à l’autre et être mesurés par des études pharmacocinétiques, afin d’établir des doses et des intervalles plus précis (voir le chapitre 17 du Guide de la pratique transfusionnelle). La récupération est généralement plus faible chez les enfants, lesquels ont un volume plasmatique plus élevé.
Produit autre que les facteurs de coagulation
L’émicizumab (Hemlibra) n’est pas un facteur de coagulation : il s’agit d’un anticorps monoclonal bispécifique qui se lie au FIX/FIXa et au FX/FXa et est fabriqué par technologie recombinante.
- Produit à partir de cellules d’ovaire de hamster chinois (CHO pour Chinese hamster ovary) (précaution relative aux réactions allergiques : traces de protéines de hamster)
- Présence de protéines humaines/animales dans les cultures cellulaires qui sont néanmoins retirées pendant le processus de fabrication (précaution relative aux réactions allergiques : traces de protéines bovines)
Critères actuels pour l’accès à Hemlibra par le biais de la Société canadienne du sang :
- Hémophilie A congénitale avec inhibiteurs anti-facteur VIII
2. Hémophilie A congénitale grave (taux de facteur VIII [voie intrinsèque] < 1 %) sans inhibiteur
Tableau 1b : Autre produit hémostatique offert au Canada
Remarque : Certains produits autorisés par Santé Canada peuvent ne pas figurer sur la liste des produits offerts par la Société canadienne du sang et/ou Héma-Québec. SCS = produit offert par la Société canadienne du sang, HQ = produit offert par Héma-Québec | |||||||||
No. | Produit | Fabricant | Processus d’inactivation virale ou de séparation particulier* | Cmax du produit (µg/ml) | Température de conservation (°C)/TA maximale (°C) x (nbre de jours de conservation à la TA) ¥ | Concentration minimale moyenne (µg/ml) | T1/2 moyenne (j) | Test pour les produits sélectionnés |
Remarques |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
37 | Hemlibra® SCS HQ (émicizumab) | Hoffman-La Roche | Acide chlorhydrique à pH faible/nanofiltration |
55,1 ± 15,9 (dose de 1,5 mg/kg une fois par semaine)
58,3 ± 16,4 (dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines)
67,0 ± 17,7 (dose de 6 mg/kg toutes les 4 semaines) (administration sous-cutanée) |
2-8 °C (7 j à TA) |
52,6 ± 13,6 (à la semaine 5 après une dose d’attaque de 3 mg/kg toutes les semaines pendant 4 semaines) (administration sous-cutanée) |
26,9 j |
Utiliser le dosage chromogénique de FVIII avec des réactifs bovins pour l’évaluation de l’activité du FVIII et le titrage d’inhibiteurs du FVIII |
|
Abréviations : Cmax = concentration maximale; TA = température ambiante; t½ = demi-vie; j = jour(s) * Réalisation d’un processus d’inactivation virale ou de séparation particulier en plus des étapes de fractionnement chromatographique ou de purification généralement utilisées dans le processus de fabrication, qui permettent d’enlever les particules de virus. ¥ La période de conservation maximale à température ambiante (habituellement ≤ 25 °C ou ≤ 30 °C) est indiquée en mois, uniquement si le concentré doit être réfrigéré (entre 2 et 8 °C). Les fabricants recommandent de ne pas remettre au froid le produit après qu’il a été stocké à température ambiante et d’indiquer, sur la boîte, la date à laquelle il a été retiré du réfrigérateur. |
Administration
Hemlibra® (émicizumab) est administré par voie sous-cutanée pour la prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d’hémophilie A présentant ou non des inhibiteurs.
- Dose d’attaque : 3 mg/kg/semaine pendant 4 semaines
- Dose d’entretien :
- 1,5 mg/kg/semaine ou
- 3 mg/kg toutes les deux semaines ou
- 6 mg/kg toutes les 4 semaines
Remarque : La dose d’entretien de 6 mg/kg toutes les 4 semaines n’est pas recommandée pour les patients pesant moins de 40 kg ou les patients âgés de moins de 12 ans.
Innocuité virale
Le processus chromatographique qui est réalisé pendant le fractionnement et la purification des facteurs de coagulation réduit la charge virale.
En outre, le processus de fabrication de tous les concentrés dérivés du plasma et de la plupart des concentrés recombinants comprend des étapes d’inactivation virale ou de séparation (voir tableaux 1a et 1b).
- Les processus d’inactivation virale sont tous efficaces contre les agents pathogènes importants chez l’être humain, par exemple, le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), le virus de l’hépatite C (VHC) et le virus de l’hépatite B (VHB). Au Canada, on utilise des concentrés ayant subi un processus d’inactivation virale depuis 1985. D’ailleurs, aucun cas de transmission du VIH ou du VHC lié à l’emploi d’un concentré n’a été déclaré depuis 1987 et 1988, respectivement.
- Cela dit, aucun processus n’est en mesure d’inactiver tous les virus. Notamment, les virus non enveloppés, tels que le parvovirus B19, agent pathogène qui touche les personnes immunodéprimées, peuvent résister aux processus d’inactivation virale.
Les patients ayant un déficit congénital en facteurs de coagulation qui sont susceptibles de recevoir des produits sanguins doivent donc être immunisés contre les virus des hépatites B et A (VHB et VHA).
La transmission de la maladie de Creutzfeld-Jakob (MCJ) et de la variante de cette maladie est considérée comme un risque théorique pour les concentrés dérivés du plasma.
Prévention des complications thrombotiques
Les concentrés de facteurs de coagulation agissent sur l’hémostase en suppléant au déficit présent chez le patient.
Lorsqu’un patient présente à la fois un déficit en facteur(s) de coagulation et un risque de thrombose ou de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), la correction de l’hémostase peut entraîner des complications thrombotiques.
L’administration d’un complexe coagulant anti-inhibiteur du facteur VIII (FEIBA), d’un concentré de facteur XI (FXI) ou d’un facteur VIIa recombinant (rFVIIa) à une personne présentant un facteur de risque de thrombose ou de CIVD devra être réalisée avec prudence et sous la supervision d’un hématologue ou d’un médecin spécialiste des thromboses ou de la médecine transfusionnelle.
Les concentrés de complexe prothrombique (CCP) et les concentrés de complexe prothrombique activé (CCPa) doivent être administrés conformément à la notice d’accompagnement pour éviter les complications thrombotiques. Ces produits ne sont pas indiqués en cas de troubles hépatiques, de CIVD, ou de thrombo-embolie artérielle ou veineuse active avec risques thrombotiques sous-jacents. Des cas d’infarctus du myocarde et de thrombose intracardiaque ont été signalés avec l’utilisation de CCP et de CCPa1-3. Étant donné la présence d’héparine, ces produits sont contre-indiqués chez les patients ayant des antécédents de thrombopénie induite par l’héparine (TIH).
La posologie ne doit pas dépasser 200 UI/kg/jour pour le FEIBA.
- Pour les patients recevant Hemlibra (émicizumab) en prophylaxie :
- Il convient d’éviter les concentrés de complexe prothrombique activé ou non du fait du risque de thrombo-embolie et de microangiopathie thrombotique.
- Si un CCPa doit être utilisé, la dose NE doit PAS excéder 50 UI/kg/dose ou 100 UI/kg/jour, avec surveillance de la microangiopathie thrombotique.
- Hemlibra a une demi-vie d’environ quatre semaines et reste dans la circulation pendant plusieurs mois après l’arrêt du traitement. Il ne faut pas utiliser de CCPa ou de CCP pendant six mois après l’arrêt d’Hemlibra.
- La posologie ne doit pas dépasser 30 UI/kg pour le concentré de FXI.
- Des cas de thrombose ont été déclarés chez des patients atteints de la maladie de von Willebrand (MvW) dont on cherchait à relever le taux de facteur VIII (FVIII) à plus de 200 UI/dl (2 UI/ml) lors d’une intervention chirurgicale.
- Il faut éviter le recours à une substance antifibrinolytique lorsque l’on utilise un concentré de complexe prothrombique, activé ou non (y compris le FEIBA).
Certains concentrés dérivés du plasma contiennent de l’héparine (concentré de facteur VII [Takeda], concentré de facteur XI [BPL], FIX ImmunineVH [Takeda], concentré de complexe prothrombique BeriplexP/N [CSL Behring], concentré de complexe prothrombique Octaplex[Octapharma], Antithrombine III NF [Takeda]; voir tableau 1a). Ces concentrés sont à éviter chez les patients ayant des antécédents de thrombopénie induite par l’héparine.
Précautions relatives aux réactions allergiques
Une réaction allergique peut survenir durant la perfusion de tout produit contenant des protéines.
- L’administration préalable d’un antihistaminique peut prévenir les réactions allergiques mineures.
- Si une réaction allergique se produit, on pourra, au traitement subséquent, faire l’essai d’un concentré de nature similaire offert par un autre fabricant : il est possible que celui-ci n’entraîne aucune réaction allergique.
- Les patients traités à domicile doivent toujours avoir sous la main de l’épinéphrine (p. ex. EpiPen) en cas de réaction allergique grave ou d’anaphylaxie.
- Certains concentrés recombinants peuvent contenir des traces de protéines non humaines, mentionnées aux tableaux 2 et 3. Les fabricants appellent à la prudence dans l’utilisation de leurs produits respectifs en présence d’une allergie connue aux protéines susmentionnées. Le facteur VIII porcin recombinant est préparé avec des protéines porcines.
Chez les personnes atteintes d’hémophilie B, les concentrés renfermant le facteur IX (FIX; y compris les concentrés de complexe prothrombique et FEIBA) peuvent déclencher une réaction allergique grave (y compris l’anaphylaxie), au moment de la formation des inhibiteurs.
- Les inhibiteurs se forment d’ordinaire au début du traitement par un concentré de facteur IX chez un hémophile vulnérable gravement atteint.
- Par conséquent, les personnes qui viennent de recevoir un diagnostic d’hémophilie B grave doivent recevoir au moins les dix à vingt premiers traitements dans un établissement équipé pour prendre en charge les réactions allergiques graves4.
Tableau 2 : Lignées cellulaires utilisées pour la fabrication de divers concentrés de facteurs de coagulation recombinants
Lignées cellulaires | Concentrés recombinants | Précautions en cas d’allergie |
---|---|---|
Cellules rénales de hamster nouveau-né (cellules BHK) |
rFVIII – Kovaltry (Bayer) rFVIII – Jivi (Bayer) rFVIII porcin – Obizur (Takeda) rFVIIa – Niastase RT (Novo Nordisk) |
Traces de protéines de hamster |
Cellules ovariennes de hamster chinois (cellules CHO) |
rFVIII – Advate (Shire) – Adynovate (Takeda) – Esperoct (Novo Nordisk) – Xyntha (Pfizer) – Zonovate (Novo Nordisk) rFIX – BeneFIX (Pfizer) – Rixubis (Takeda) – Rebinyn (Novo Nordisk) – Idelvion (CSL Behring) rFvW – Vonvendi (Takeda) |
Traces de protéines de hamster |
Cellules rénales d’embryons humains (cellules HEK) |
rFVIII – Nuwiq(Octapharma) rFVIIIFc – Eloctate(Bioverativ/Sanofi) rFIXFc – Alprolix(Bioverativ/Sanofi) |
|
Levure (Saccharomyces cerevisiae) | rFXIII – Tretten (Novo Nordisk) | Traces de protéines de levure |
Tableau 3 : Protéines d’origine humaine ou animale susceptibles d’être présentes pendant le processus de fabrication (culture cellulaire ou purification) ou dans la formulation des concentrés de facteurs de coagulation recombinants
Protéines | Concentrés recombinants | Précautions en cas d’allergie |
---|---|---|
Anticorps monoclonal de souris en phase solide — à des fins de purification |
rFVIII – Advate (Takeda) – Adynovate (Takeda) – Esperoct (Novo Nordisk) – Kovaltry (Bayer) – Jivi (Bayer) – Zonovate (Novo Nordisk) |
Traces de protéines de souris |
Concentré de protéines porcines | rFVIIIp – Obizur (Takeda) | Protéines porcines |
Albumine sérique humaine dans la formulation | L’albumine sérique humaine n’est plus utilisée dans les produits recombinants actuellement offerts au Canada |
Conservation et transport
Les concentrés de facteurs de coagulation demeurent stables jusqu’à la date de péremption inscrite sur les flacons (ou boîtes) pour autant qu’ils soient conservés à la température indiquée.
- Pour le transport sur de longues distances, il faut placer dans des contenants validés refroidis à l’aide de blocs réfrigérants les produits qui doivent être conservés à une température de 2 à 8 °C (voir tableaux 1a et 1b).
- Certains concentrés peuvent cependant être conservés à température ambiante (habituellement ≤ 25 °C ou ≤ 30 °C) pendant une période déterminée après leur retrait du réfrigérateur (voir tableau 1).
- S’il faut conserver le produit à température ambiante, on doit inscrire clairement sur la boîte la date à laquelle il a été retiré du réfrigérateur. Les fabricants recommandent de ne pas réfrigérer de nouveau un concentré qui a séjourné à température ambiante.
- Il faut éviter de conserver les concentrés sous le point de congélation.
Reconstitution
La quasi-totalité des concentrés de facteurs de coagulation offerts au Canada sont présentés dans des emballages qui contiennent un nécessaire de reconstitution et de perfusion, lequel inclut habituellement le diluant approprié.
De nombreux fabricants fournissent également des instruments exclusifs pour transférer le diluant dans le flacon qui contient le concentré lyophilisé et pour aspirer la solution diluée dans une seringue en vue de sa perfusion. On doit suivre les instructions de reconstitution de la notice d’accompagnement et respecter la technique aseptique.
En général, les flacons de diluant et de concentré doivent être à température ambiante (ou ramenés à une température de 20 à 37 °C pour les produits réfrigérés) avant la reconstitution. On doit, dans la mesure du possible, faire couler le diluant sur la paroi du flacon, puis tourner doucement le mélange jusqu’à ce que le concentré soit dissous. On se gardera d’agiter le mélange afin d’éviter la formation de bulles ou de mousse qui dénatureraient les protéines.
Propriétés et indications des divers concentrés de facteurs de coagulation
Le tableau 4 ci-après donne les indications et les contre-indications de ces concentrés, énonce les précautions et les mesures de surveillance à prendre, et précise les solutions de remplacement pour différentes catégories de concentrés de facteurs de coagulation (tableau 1a) et de produits autres (tableau 1b). Pour obtenir de l’information sur un produit particulier, veuillez vous reporter à la notice d’accompagnement fournie par le fabricant.
Tableau 4 : Utilisation des concentrés de facteurs de coagulation et autres produits
No du produit (se reporter aux tableaux 1a/1b) | Concentré de facteurs de coagulation | Indications (pour le traitement et la prévention)* | Surveillance | Contre-indications et précautions | Solutions de remplacement |
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1-5 | rFVIII (demi-vie normale) |
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6-7 | FVIII de haute pureté dérivé du plasma (demi-vie normale) |
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8-10 | rFVIII (demi-vie prolongée) |
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11-12 | FVIII/FvW dérivé du plasma |
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13 | rFvW |
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14 | rFVIIIp |
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15-16 | rFIX (demi-vie normale) |
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17 | FIX de haute pureté dérivé du plasma (demi-vie normale) |
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18-20 | rFIX (demi-vie prolongée) |
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21-22 | CCP dérivé du plasma, non activé (contient des FII, FVII, FIX et FX) |
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23 | CCPa dérivé du plasma |
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24-25 | Fibrinogène dérivé du plasma |
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26 | FVII dérivé du plasma |
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27 | rFVIIa |
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28 | FX/FIX dérivé du plasma |
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29 |
FXI dérivé du plasma |
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30 | rFXIII |
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31 | FXIII dérivé du plasma |
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32 | Antithrombine dérivée du plasma |
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33 | Protéine C dérivée du plasma |
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34-36 | C1-INH dérivé du plasma |
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37 | Hemlibra |
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Abréviations : CCPa = concentré de complexe prothrombique activé; AT = antithrombine; FEIBA = complexe coagulant anti-inhibiteur du facteur VIII; RIN = rapport international normalisé; ITI = induction de tolérance immunitaire; CCP = concentré de complexe prothrombique; CoR = cofacteur de ristocétine; MvW = maladie de von Willebrand; FvW = facteur de von Willebrand * Abréviations : CCPa = concentré de complexe prothrombique activé; AT = antithrombine; FEIBA = complexe coagulant anti-inhibiteur du facteur VIII; RIN = rapport international normalisé; ITI = induction de tolérance immunitaire; CCP = concentré de complexe prothrombique; CoR = cofacteur de ristocétine; MvW = maladie de von Willebrand; FvW = facteur de von Willebrand ‡ Voir les recommandations concernant l’utilisation de concentrés de complexe prothrombique au Canada du Comité consultatif national (CCN) sur le sang et les produits sanguins ⁋ CCP et fibrinogène pour les troubles de l’hémostase acquis : se reporter à la section suivante « Informations complémentaires sur l’utilisation de certains concentrés » |
Informations complémentaires sur l’utilisation de certains concentrés
Concentrés de complexe prothrombique pour les troubles de l’hémostase acquis (produits nos 21-22 du tableau 4)
- Pour la neutralisation rapide d’une anticoagulation par la warfarine (ou d’un déficit grave en vitamine K) chez des patients présentant une hémorragie grave ou nécessitant une intervention chirurgicale d’urgence (voir également le chapitre 17 du présent guide) : consulter les recommandations concernant l’utilisation de concentrés de complexe prothrombique au Canada du Comité consultatif national (CCN) sur le sang et les produits sanguins ainsi que les guides cliniques de Thrombose Canada pour obtenir des renseignements sur la posologie à différents RIN.
- Pour la neutralisation d’anticoagulants oraux directs (AOD) (anti-Xa) chez des patients présentant une hémorragie grave ou nécessitant une intervention chirurgicale d’urgence (voir également le chapitre 17 du présent guide) et en cas d’antidote spécifique (andexanet alfa [AndexXa]) non disponible. Posologie : 25–50 UI/kg, maximum 3 000 UI
- Pour le traitement de la coagulopathie de dilution avec déficit acquis en facteurs de coagulation. Une étude pilote canadienne a suggéré que des CCP contenant quatre facteurs peuvent constituer une solution adéquate de remplacement face au plasma frais pour la prise en charge des épisodes hémorragiques après une intervention cardiaque5.
Concentré de complexe prothrombique activé pour les troubles de l’hémostase acquis (produit no 23 du tableau 4)
Pour la neutralisation d’AOD (anti-IIa, Dabigatran) chez des patients présentant une hémorragie grave ou nécessitant une intervention chirurgicale d’urgence (voir également le chapitre 17 du présent guide) et en cas d’antidote spécifique (idarucizumab [Praxbind]) non disponible. Posologie : 50 UI/kg, maximum 2000 UI. Pour obtenir plus de renseignements, veuillez consulter les guides cliniques de Thrombose Canada et les recommandations du CCN concernant l’utilisation de concentrés de complexe prothrombique.
Concentrés de fibrinogène pour le déficit acquis en fibrinogène (produits nos 24-25 du tableau 4)
Les concentrés de fibrinogène sont des produits de remplacement sûrs et efficaces à la place des cryoprécipités et du plasma en cas d’hémorragie grave avec hypofibrinogénémie après une intervention chirurgicale/un traumatisme et dans le cadre de coagulopathies de dilution et de consommation (p. ex. transfusion massive, voir le chapitre 11 du présent guide)6. L’essai clinique canadien FIBRES mené par répartition aléatoire a montré la non-infériorité de 4 g de concentré de fibrinogène par rapport à 10 unités de cryoprécipités chez des patients présentant une hémorragie significative et une hypofibrinogénémie après une intervention chirurgicale de pontage coronarien7.
Concentré d'antithrombine pour le déficit congénital en antithrombine (produit no 32 du tableau 4)
Le concentré d’antithrombine combiné à l’héparine a été utilisé avec des résultats favorables chez les patients ayant un déficit héréditaire en antithrombine et une résistance à l’héparine, comme traitement prophylactique en vue d’une chirurgie, en cas de traumatisme, d’immobilisation et de thrombo-embolie pendant la grossesse ainsi qu’après l’accouchement8. Cependant, aucun essai clinique aléatoire n’en a établi l’efficacité. Une recommandation de calcul de la posologie est la suivante : dose d’attaque : ([niveau cible d’AT – niveau actuel d’AT en UI/dl] x masse corporelle [kg] ¸ 1,4); dose d’entretien : ~ 60 % de la dose d’attaque donnée à un intervalle de 24 h pour maintenir le taux de pointe (pic) d’AT à ~120 UI/dl et le taux minimal (creux) à ~80 UI/dl.
Concentré de protéine C (produit no 33 du tableau 4) pour le déficit congénital en protéine C9
Les patients ayant un déficit homozygote ou hétérozygote composite en protéine C présentent généralement une nécrose de la peau dans les deux premières semaines de vie. On peut utiliser la thérapie de remplacement avec le concentré de protéine C à une dose de 100 UI/kg, suivie de 50 UI/kg toutes les six heures pour maintenir le taux minimal (creux) de protéine C à environ 50 UI/dl (on s’attend aussi à une diminution ou à une normalisation du taux de D-dimères dans le sang).
Pour un traitement prophylactique à long terme chez les patients ayant un grave déficit en protéine C (homozygote ou hétérozygote composite), on a utilisé des doses d’entretien sous-cutanées (ou intraveineuses) de 30-50 UI/kg à un intervalle de 24 ou de 48 heures, ou encore de la warfarine (traitement amorcé après une période d’héparinisation complète de plusieurs jours pour éviter la nécrose de la peau) en vue de maintenir le RIN entre 2,5 et 3,5 (ou un RIN de 1,5 à 2,5, lorsqu’elle est utilisée en combinaison avec un remplacement de la protéine C). La surveillance du taux de D-dimères comme preuve de l’activation de la coagulation peut servir à confirmer l’efficacité d’une thérapie de remplacement ou une anticoagulation suffisante.
Hemlibra (émicizumab) (produit no 37 du tableau 4) en traitement prophylactique chez les patients atteints d’hémophilie A présentant ou non des inhibiteurs du FVIII
Le traitement prophylactique de l’hémophilie A en présence ou non d’anticorps anti-facteur VIII repose sur un anticorps monoclonal bispécifique liant à la fois le FIXa/FIX et le FX/FXa qui imite la fonction de cofacteur du FVIII pour activer FX en FXa10. Pour la dose d’attaque et les doses d’entretien, veuillez consulter la section sur le produit autre que les facteurs de coagulation et le tableau 1b. Il convient d’éviter l’administration concomitante d’un CCPa (FEIBA) chez les patients recevant Hemlibra du fait du risque de thrombo-embolie et de microangiopathie thrombotique (voir la section relative à la prévention des complications thrombotiques). Hemlibra interfère avec les tests chronométriques basés sur le temps de prothrombine partielle activée, réduisant artificiellement le temps de prothrombine partielle activée et augmentant l’activité du FVIII. L’évaluation de l’activité du FVIII et de l’inhibiteur du FVIII doit se baser sur des tests chromogéniques utilisant des réactifs bovins. Hemlibra n’a pas d’incidence sur les dosages du facteur de coagulation basés sur le temps de prothrombine ou sur le temps de thrombine11.
Suggestions de lecture
On peut consulter la monographie et la notice d’accompagnement des produits pour obtenir de plus amples renseignements sur les divers produits dont il est question dans le présent chapitre. Voir le chapitre 17 du Guide de la pratique transfusionnelle pour des précisions sur les troubles de l’hémostase.
L’information contenue dans le présent chapitre provient des fabricants; elle est généralement approuvée par leur service médical ou scientifique et leur service juridique. Des données sont également extraites de monographies de produits accessibles en ligne. Dans la mesure du possible, les données des différentes sources ont été comparées entre elles et avec la littérature. Il convient de souligner que les paramètres, tels que la RIV et la demi-vie moyennes, sont approximatifs et peuvent différer légèrement d’une source à l’autre, y compris celles qui sont issues de différentes études ou étapes d’essais cliniques.
Crédits de développement professionnel continu
Les associés et les professionnels de la santé qui participent au Programme de maintien du certificat du Collège royal des médecins et chirurgiens du Canada peuvent demander que la lecture du Guide de la pratique transfusionnelle soit reconnue comme activité de développement professionnel continu au titre de la section 2 – Activités d’auto-apprentissage. La lecture d’un chapitre donne droit à deux crédits.
Les technologistes médicaux qui participent au Programme d’enrichissement professionnel (PEP) de la Société canadienne de science de laboratoire médical peuvent demander que la lecture du Guide de la pratique transfusionnelle soit reconnue en tant qu’activité non vérifiée.
Remerciements
Les auteurs remercient Kathryn Webert, M.D., M. Sc., FRCPC; Aditi Khandelwal, MDCM, FRCPC; et Caitlin Jones, B. Sc. Phm., R. Ph, Pharm. D., M. Sc. HQ, pour la révision du présent chapitre.
Suggestion de citation
Poon M, Goodyear D, Rydz N, Lee A. Concentrés pour les troubles de l’hémostase et l’angiœdème héréditaire. Dans : Clarke G, Abe T (dir.). Guide de la pratique transfusionnelle [Internet]. Ottawa, Société canadienne du sang. 2022 [cité le AAAA MM JJ]. Chapitre 5. Disponible sur le Web : https://developpementprofessionnel.sang.ca
N’hésitez pas à nous faire part de vos suggestions et de vos questions concernant le Guide de la pratique transfusionnelle par le biais de notre formulaire.
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